Северная Сирия
В 333 г. до н. э. войско Александра вступило в Северную Сирию. Навстречу ему уже двигалась огромная (200-250 тыс. человек) персидская армия во главе с Дарием, лично принявшим на себя командование. После ряда обходных маневров противники сошлись в сражении в узкой долине у города Исс. Не имея достаточного пространства, персы не смогли использовать свое численное преимущество. Решающую роль в битве, как и при Гранике, сыграла конная атака Александра на правом фланге. В разгар сражения, исход которого еще был далеко не решен, Дарий, придя в полное замешательство и страшась за свою жизнь, покинул поле боя. Вслед за своим военачальником в бегство обратилось все его войско. После этой победы планы македонского царя, ставшего бесспорным господином положения, радикально переменились. Теперь его целью было покорение всего Персидского царства. Мирные предложения Дария, готового идти на большие уступки, он отверг в оскорбительной форме.
Однако Александр не двинулся преследовать Дария, желая первоначально отрезать государство Ахеменидов от моря, чтобы обезвредить персидский флот. Он без боя занял торговые города Финикии; отказался сдаться лишь древний Тир, находившийся на острове и считавшийся неприступным. Но и этот город после изнурительной семимесячной осады был взят. В результате флот персидских царей, состоявший в основном из финикийских кораблей, почти полностью перешел на сторону победителя. Богатым Египтом македоняне также овладели без всякого сопротивления. В Египте, на берегу Средиземного моря был основан город Александрия, который ожидало великое будущее.